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Baraclude

Laboratório: Bristol

Apresentação de Baraclude
Concentrações de 0,5 mg e 1,0 mg, em fr. contendo 30 comprimidos.

Indicações
Baraclude é indicado para o tratamento de infecção crônica por VHB em adultos com evidência de replicação viral ativa e também com evidências de elevações persistentes nas aminotransferases séricas ALT e AST ou doença histologicamente ativa.

Esta indicação se baseia nas respostas histológicas, virológicas, bioquímicas e sorológicas após um ano de tratamento em pacientes adultos virgens de tratamento e resistentes a lamivudina com infecção VHB crônica com HBeAg-positivo ou HBeAg-negativo com doença hepática compensada e também em dados mais limitados em pacientes adultos com co-infecção com HIV e VHB, que receberam terapia prévia com lamivudina.

Contra-indicações
Baraclude é contra-indicado em pacientes que previamente demonstraram hipersensibilidade ao entecavir ou a qualquer outro componente do produto.

Reações adversas
A avaliação das reações adversas está baseada em quatro estudos clínicos (AI 463-014, AI 463-022, AI463-026 e AI463-027) nos quais 1720 pacientes com infecção crônica pelo VHB receberam tratamento duplo-cego com Baraclude 0,5 mg/dia (n=679), Baraclude 1,0 mg/dia (n=183) ou lamivudina (n=858) por até 107 semanas.

A duração média da terapia foi 54 semanas para pacientes tratados com Baraclude e 53 semanas para pacientes tratados com lamivudina nos estudos AI 463-022 e AI 463-027 a 69 semanas para pacientes tratados com Baraclude e 52 semanas para pacientes tratados com lamivudina nos estudos AI 463-026 e AI 463-014.
Os perfis de segurança de Baraclude e lamivudina foram comparáveis nestes estudos.

O perfil de segurança de Baraclude 1,0 mg (n=51) em pacientes co-infectados por HIV/ VHB randomizados para o estudo AI 463-038 foi similar ao placebo (n=17) até 24 semanas de tratamento cego e similar ao que foi observado em pacientes não infectados por HIV.

Entre os pacientes tratados com Baraclude, os eventos adversos mais comuns para qualquer seriedade com pelo menos relação possível com Baraclude foram: cefaléia, fatiga, vertigem e náusea. Os eventos adversos mais comuns entre os pacientes tratados com lamivudina foram: cefaléia, fadiga e tontura.

1% dos pacientes tratados com Baraclude, nesses quatro estudos, comparando-se com 4% dos pacientes tratados com lamivudina, descontinuaram por causa de eventos adversos ou de resultados de testes laboratoriais anormais.

Eventos Adversos Clínicos Eventos adversos clínicos de intensidade moderada a grave e considerados pelo menos como possivelmente relacionados com o tratamento, que ocorreram durante a terapia nos quatro estudos clínicos, nos quais o Baraclude foi comparado com a lamivudina, são apresentados na Tabela 8.

Posologia
A dose usual recomendada de Baraclude para infecção crônica pelo vírus da hepatite B em pacientes adultos, virgens de tratamento por nucleosídeos e adolescentes com 16 anos ou mais é de 0,5 mg, uma vez ao dia.

A dose usual recomendada de Baraclude para pacientes adultos e adolescentes com 16 anos ou mais com história de viremia, durante a terapia com lamivudina, ou com presença de mutações de resistência à lamivudina é de 1,0 mg, uma vez ao dia.

Pacientes com Insuficiência Renal O clearance de entecavir decresce com o decréscimo do clearance de creatinina.

O ajuste da dose é recomendado para pacientes com clearance de creatinina <50mL/min, incluindo aqueles pacientes em hemodiálise ou diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC).

Pacientes com Insuficiência Hepática Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática. Duração da terapia A duração do tratamento com Baraclude para pacientes com hepatite B crônica e a relação entre o tratamento e resultados a longo prazo como cirrose e carcinoma hepatocelular são desconhecidos.

Pacientes Pediátricos e Adolescentes A segurança e eficácia de entecavir em pacientes com menos de 16 anos de idade não foram estabelecidas.

Pacientes Geriátricos Nenhum ajuste de dose é necessário em função da idade.

Informações técnicas
Baraclude é um análogo de nucleosídeo guanosino, com atividade seletiva contra o vírus da hepatite B (VHB).

O nome químico do entecavir é 2-amino-1,9-diidro-9-[(1S,3R,4S)-4-hidróxi-3-(hidroximetil)-2-metileneciclopentil]-6H-purina-6-um, monoidratado. Sua fórmula molecular é C12H15N5O3-H2O, que corresponde a um peso molecular de 295,3.

O entecavir apresenta a seguinte fórmula estrutural:
(vide bula original) Mecanismo de Ação O entecavir é um análogo de nucleosídeo guanosino, com uma atividade contra a polimerase do VHB.

Ele é eficientemente fosforilado na forma ativa de trifosfato (TP), que tem uma meia-vida intracelular de 15 horas.

Através da competição com o substrato natural deoxiguanosina TP, entecavir-TP inibe funcionalmente todas as três atividades da polimerase viral (transcriptase reversa, rt):

(1) atividade principal da polimerase VHB,

(2) transcrição reversa da fita negativa do mensageiro pregenômico do RNA, e

(3) síntese da fita positiva de DNA do VHB.

A constante de inibição (Ki) do entecavir-TP para a polimerase de DNA do VHB é de 0.0012mcgM.

Entecavir-TP é um inibidor fraco das polimerases de DNA celular a, b, e s e da polimerase de DNA mitocondrial g com Ki com valores de 18 a >160µM.

Atividade antiviral O entecavir é um inibidor da infecção por VHB nas células HepG2 do fígado humano que constitutivamente produzem vírions VHB.

A concentração de entecavir que inibe 50% da síntese do DNA viral (EC50) foi de 0,004 µm.

O valor médio de EC50 para entecavir para VHB resistentes à lamivudina (rtL 180M, rtM204V) foi de 0,026µM (entre 0,010-0,059µM).

Em contraste, nenhuma atividade clinicamente relevante foi observada contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) tipo 1 (EC50 >10 µm), crescido em cultura celular.

O tratamento diário ou semanal com entecavir reduziu significativamente os níveis de DNA viral (4 a 8 logs) em dois modelos animais relevantes: marmotas cronicamente infectadas com vírus de hepatite de marmota (WHV) e patos infectados com VHB de pato.

Estudos de longo prazo em marmotas demonstraram que a dosagem oral semanal de 0,5 mg/kg de entecavir (equivalente à dose humana de 1,0 mg) mantinha os níveis de DNA viral em níveis indetectáveis (<200 cópias/mL por PCR) durante até 3 anos em 3 de 5 marmotas.

Não foram detectadas alterações no gene que codifica a polimerase viral em nenhum dos animais tratados, apesar do tratamento de até 3 anos.

A co-administração de inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeo (ITRNs) de HIV com o Baraclude não tem a probabilidade de reduzir a eficácia antiviral do Baraclude contra o VHB, ou de nenhum desses agentes contra o HIV.

Em ensaios de combinação do VHB in vitro, a atividade antiviral do entecavir não foi afetada pela presença de abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir ou zidovudina.

Em ensaios antivirais do HIV, o entecavir não apresentou efeito sobre a atividade anti-HIV in vitro destes seis ITRNs o HIV em > 4 vezes a Cmax de entecavir.

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